人體是由數(shù)百種細胞組成的，包括肌肉細胞、脂肪細胞、神經(jīng)細胞等。它們分工明確，勤勤懇懇地完成自己的工作。不過別忘了，這些細胞都是從單個原始細胞開始的。未分化的原始細胞如何選擇它們的終命運？這個問題多年來一直困擾著生物學家。
人體是由數(shù)百種細胞組成的，包括肌肉細胞、脂肪細胞、神經(jīng)細胞等。它們分工明確，勤勤懇懇地完成自己的工作。不過別忘了，這些細胞都是從單個原始細胞開始的。未分化的原始細胞如何選擇它們的終命運？這個問題多年來一直困擾著生物學家。
如今，美國哈佛醫(yī)學院、瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學院以及奧地利維也納醫(yī)科大學等機構的研究人員發(fā)現(xiàn)了細胞選擇背后的分子邏輯，這些線索可以告知它們的命運。這項成果于上周五發(fā)表在《Science》雜志上，表明細胞在成熟的道路上面臨一系列的分叉口。
通訊作者之一、哈佛醫(yī)學院的副教授Peter Kharchenko表示：“一個祖細胞可以成為任何細胞，但這種選擇是如何實現(xiàn)的？這項研究嘗試定義了細胞選擇背后的分子邏輯。我們認為這些結果可幫助我們了解細胞如何決定自己的命運，以及細胞在分化過程中可能出現(xiàn)的問題。”
這項研究是在神經(jīng)嵴細胞（neural crest cells）上開展的。結果表明，細胞的命運決定分三個階段進行：競爭性遺傳程序的激活，逐漸偏向其中一個程序，以及終的細胞定型（cell commitment）。
研究人員強調(diào)稱，此處的研究結果僅僅與神經(jīng)嵴細胞有關，不過可采用同樣的方法來探索其他組織的細胞分化。他們補充說，目前還不清楚其他組織、器官和生物體是否遵循類似的細胞分化機制。
他們稱，除了揭示生物學中的一個基本問題，這項研究還能夠幫助人們了解干細胞的哪個方面出了錯，導致細胞“走錯路”，變成惡性細胞。此外，它也為培養(yǎng)治療用的人工神經(jīng)組織提供了新技術。
細胞站在十字路口
在這項研究中，研究人員追蹤了來自小鼠神經(jīng)嵴組織的原始細胞的軌跡。這些祖細胞來源于外胚層，產(chǎn)生了多種細胞，包括大腦、脊髓及身體其他部位的神經(jīng)細胞、色素生成細胞，以及骨骼、軟骨和平滑肌的細胞。
研究人員采用單細胞測序技術，追溯了這些原始細胞在分化時的決策。他們以決策樹（decision-making tree）的形式繪制了細胞軌跡，并在圖上標出了一系列分叉。為了確定細胞如何定型，他們追蹤了單個細胞中RNA變化的速度。當細胞開始執(zhí)行基因的命令并發(fā)生轉變時，RNA也開始發(fā)生變化。隨著遺傳程序的激活或沉默，RNA生成的速率也相應地發(fā)生變化。
（圖片來自原文）
令他們驚訝的是，分析表明，兩組競爭性的基因同時將細胞推向不同的發(fā)育路徑。當細胞選擇了一條路徑，一種遺傳程序就變得更強，而另一種競爭性的程序就變得相對較弱，讓細胞走向它選擇的路徑。
在分化的道路上，細胞面臨一系列的二元選擇，而它所做的每一個決定都在縮小細胞特化的范圍。例如，在細胞之旅的個分叉口，神經(jīng)嵴細胞必須選擇它要成為感覺神經(jīng)細胞還是其他細胞。在下一個分叉口，它必須決定是要成為膠質(zhì)細胞還是神經(jīng)元，以此類推，直到它達到終狀態(tài)。
研究人員想要回答的下一個問題是如何將細胞引向特定的命運。“細胞開始慢慢激活分子機制，將其推向正確的路徑，還是有其他事情發(fā)生？”Kharchenko說。
研究結果表明，單個基因不會彼此獨立地左右細胞的選擇。相反，與不同命運相關的整個基因簇同時被激活，并爭奪細胞的注意力。細胞越靠近決策的分叉口，兩套遺傳程序的共同激活程度越高，每套程序都在向不同方向招攬細胞。細胞站在十字路口上，不知道要成為顎骨細胞還是神經(jīng)細胞。
研究人員發(fā)現(xiàn)，只有當兩套程序都部分激活后，細胞才開始選擇。一旦細胞作出選擇，無關的遺傳程序就會變得沉默。“這個發(fā)現(xiàn)令人驚訝，”Kharchenko說。“我們以為細胞會早早地偏向其中一種。與之相反，我們觀察到細胞準備了兩個選項，深思熟慮之后再作出決定。”
研究人員稱，這些結果說明了細胞如何執(zhí)行內(nèi)部決策，但并沒有說明哪些因素指導了細胞的終選擇。他們認為，這些因素可能是來自細胞環(huán)境的外部信號，而不是內(nèi)部信號。不過，細胞必須準備好響應相關的外部信號。
避免細胞誤入歧途
這些結果可幫助研究人員了解細胞如何成熟，發(fā)揮其作用。更重要的是，還可以幫助他們了解細胞如何誤入歧途，開始不受控制地分裂 – 這正是癌癥的主要特征。這有望揭開某些兒科腫瘤（如神經(jīng)母細胞瘤）耐藥性的機制。
幾種類型的癌癥正是起源于神經(jīng)嵴細胞譜系，包括外周神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤、一些內(nèi)分泌腫瘤和黑色素瘤。研究人員表示，盡管細胞特化是一個嚴格受控的過程，但還是可能出現(xiàn)分化錯誤，導致惡性腫瘤的產(chǎn)生。
“一些跡象表明，神經(jīng)嵴腫瘤是源于細胞無法跨過道路上的分叉口，它似乎被卡住了，”Kharchenko說。“未來，我們希望了解細胞在什么時候脫離了原先預定的路徑，開始過度增殖。”（生物通 薄荷）
原文檢索
Spatiotemporal structure of cell fate decisions in murine neural crest
Science 07 Jun 2019:
Vol. 364, Issue 6444, eaas9536
DOI: 10.1126/science.aas9536
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